Allí creció y se educó en el Colegio "Sagrada Familia" donde integró el coro de alumnas y se destacó como solista.
Siendo muy oven, se empleó de vendedora en la tienda La Francesita y como encuadernadora en la imprenta Benítez y Charlone de La Plata.
En este último establecimiento, conoció al guitarrista-cantor Pablo Rodríguez, quien los fines de semana recorría con su guitarra, los pueblos cercanos para ganar algún dinero adicional con su arte, con quien se casó, radicándose nuevamente el matrimonio en Villa Elisa, donde su esposo instaló una peluquería frente a la plaza principal. Tuvieron dos hijos, Dora Matilde y Oscar Alberto.
Mientras tanto ella siguiendo su vocación artística, se iniciaba musicalmente en una gira por el interior de la provincia de Buenos Aires, Azul, Olavarría, Tandil, Tres Arroyos y Bahía Blanca, donde debutó en el Teatro Odeón y en la sala Los Chinos.
Profesionalmente se presentó en el café El Nacional y el Chantecler de Buenos Aires, donde al escucharla Rosita Quiroga decidió brindarle su apoyo.
En 1928, se incorporó a la radiofonía nacional, Radio Splendid fue la primera emisora y prontamente Jaime Yankelevich la llamó para Radio Belgrano.
También participó en Radio El Mundo y LOR Radio Argentina y a partir de ese momento, su carrera fue meteórica. Recibió ofertas de contratos para teatros de categoría como El Florida, El Empire y “El Nacional, de la estratégica calle Corrientes, secundada por las guitarras de su marido y de Reynaldo Baudino.
Participó en 1933 en la primera epopeya del cine argentino cuando pasó del cine mudo al sonoro con la película musical típica del género sainete criollo "¡Tango!" del director Luis Moglia Barth en la que compartió cartelera con otros actores destacados de la época como Tita Merello, Libertad Lamarque, Carlos Gardel, Azucena Maizani, Rosita Quiroga, Ada Falcón y con los cómicos Luis Sandrini y Pepe Arias.
La discografía la llamó para registrar sus interpretaciones en los sellos RCA, Victor, Odeón, Sonolux,T.K. y HyR., llegando a grabar más de 240 temas.
Fue acompañada, en un principio, por las guitarras del dúo de Pablo Rodríguez, por la Orquesta Típica Victor, Trío Típico integrado por Sebastián Piana (piano), Oscar Kohan (violinista), y Roberto Garza (bandoneonista). Temporalmente, y como reemplazo de Sebastián Piana, ingresó Carlos García (pianista).
Ya en la década de los 40, Mercedes Simone actuó con la orquesta integrada por Juan Cambón, Emilio Brameri y otros.
Recorrió América en varias oportunidades alcanzando gran fama, siendo voz consular de la música nacional: Chile, Uruguay, Colombia, Brasil, Venezuela, Cuba, República Dominicana. En Méjico, fue apodada "La Dama del Tango".
Compuso los temas: "Angustias", "Ríe payaso ríe", "Zapatos blancos", "Te quedás pa'vestir santos", "Oiga agente", "Inocencia", "Gracias, gracias a Dios", "Incertidumbre", "Tu llegada" y el bellísimo y popular tema "Cantando".
Fue para muchos, la más importante voz femenina que dio el tango, o al menos la más representativa y ecléctica, aunque lamentablemente su discografía fue relativamente escasa, en relación a su trascendencia, agravado esto por la irregular calidad de su repertorio, en el que mezcló el tango, la milonga y el vals porteño con diversos géneros campestres o exóticos, vinculados a su proyección continental.
Su apogeo se situó en las décadas del '30 y del '40. Principal destinataria de su arte era la amplia clase media urbana, a la que brindaba su estilo emocional pero refinadamente contenido. Concordantemente, rehuyó el repertorio lunfardo y cultivó un romanticismo ingenuo.
Aseveró Jorge H. Andrés, en un artículo del diario La Nación del 2004: "En el orden artístico fue tan genial que creó un estilo original y muy avanzado cuando no parecían quedar opciones novedosas para una mujer que interpretara tangos en la segunda década del siglo pasado, porque mientras que en materia de cantantes masculinos se trataba de Gardel, Corsini y Agustin Magaldi, aquella generación de cancionistas encabezada por Rosita Quiroga y Azucena Maizani fue no sólo más numerosa, sino también más diversificada.
Mercedes Simone evitó la agresividad revisteril de Sofía Bozán o Tita Merello, que no correspondía a su temperamento casi melancólico, descartó la ingenuidad fácil fingida por Libertad Lamarque, el patetismo desgarrador de Maizani y los delirios sensuales de Ada Falcón. Eran rivales respetables, dueñas de los escenarios, ídolos de la radio o estrellas de cine que, luego de la consagración, no se preocuparon por depurar su expresión ni perfeccionar sus recursos como hizo ella, que estudió música y mejoró su canto con un maestro de ópera del teatro Marconi".
A los diez años de su desaparición física en la ciudad de La Plata (ciudad natal), se realizaron distintos recitales y homenajes para mantener su imagen viva.
Año 2001 - Inauguración busto "Mercedes Simone", Avenida Arana y 12 - Villa Elisa (Ciudad de La Plata) Año 2001 - Casa de la Cultura de Villa Elisa[3] (Dirección de Cultura de la Municipalidad de La Plata
Año 2002 - Teatro Municipal Coliseo Podestá (Dirección de Cultura de la Municipalidad de La Plata)
Año 2003 - Instituto Cultural "Manzana de Las Luces" (Presidencia de La Nación).
Año 2004 - Auditorio Pasaje Dardo Rocha (Dirección de Cultura de la Municipalidad de La Plata).
Año 2004 - Teatro Argentino de la ciudad de La Plata (Ministerio de Educación Provincia de Buenos Aires).
Año 2012 - Designación de la esquina (calles 6 y 50) de Villa Elisa (Provincia de Buenos Aires) con su nombre: "Esquina Mercedes Simone, La Dama del Tango". (Ordenanza: 10.873/2012)