Se encuentra en lo que se denomina el valle aluvional del río Paraná, por lo cual en épocas de grandes crecientes el río puede llegar a ocupar toda su área.
Hoy una serie de murallas de tierra y un dique de contención sobre el río Negro defienden la ciudad de este peligro. Sin embargo, el peligro mayor que se cierne sobre la ciudad no son las inundaciones pluviales sino las importantes crecidas que el río Paraná suele tener aproximadamente cada 20 años.
Las últimas ocurrieron en 1962, en 1982 y en 1997. La de 1982 fue muy recordada porque la inundación derrumbó un dique de contención construido apenas unos años antes sobre el río Negro, teniendo en vilo a la población de Resistencia hasta tanto bajó el nivel del agua. Se asienta sobre la llanura aluvional del río Paraná, a 50 metros sobre el nivel del mar, atravesada por el meandroso río Negro, y con un gran número de lagunas, entorno natural que alterna con montes cerrados, cañadas y pastizales.
El río Negro atraviesa completamente la ciudad en sentido noroeste-sudeste, y se construyeron cuatro puentes en la ciudad para poder sortearlo; el río Negro tiene dos pequeños afluentes por su margen izquierda en Resistencia, el arroyo Ojeda y el arroyo Soto.
En los tiempos en que el Negro supo ser una vía navegable constituía un importante medio de comunicación con el resto de la provincia. El otro curso de agua importante que la atravesaba es el riacho Arazá, el cual discurría al sur de la ciudad en la misma dirección que el anterior; no obstante, el mismo fue entubado o directamente rellenado.
La ausencia de este curso de agua trajo innumerables problemas para el natural escurrimiento de las aguas, lo cual fue solucionado en parte con un denominado canal Sur que corre en línea recta hacia el riacho Barranqueras, un brazo del Paraná.
Muchas de las lagunas existentes antes de la fundación fueron rellenadas, quedando hoy unas 20 en el área metropolitana
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La colonia Resistencia se asentó en lo que originalmente era la reducción del pueblo originario abipones de San Fernando del Río Negro, que existió en la zona entre 1750 y 1767.
Si bien ya en 1875 se trazó la misma, su poblamiento recién comenzó tres años después, el 27 de enero de 1878, cuando se aprueba la mensura inicial ejecutada por Arturo Seelstrang.
La fecha oficial se celebra el 2 de febrero con la de llegada de los primeros inmigrantes provenientes de la región italiana del Friuli (Region Friuli-Venezia Giulia).
Estos primeros inmigrantes, fueron el pilar sobre el que se construyó buena parte de la provincia y la ciudad. Este proceso de colonización inicial fue fruto de una política oficial de poblamiento de esta región con base en la Ley de Inmigración N° 817, muy difundida en la Europa de esos años.
En 1884 fue declarada Capital del Territorio Nacional del Chaco. En las décadas posteriores se transformaría rápidamente en la urbe más poblada del NEA, favorecida por las buenas vías de comunicación que le otorgaban el río Paraná y las vías del ferrocarril, y un marcado sesgo industrial que fue perdiendo en las últimas décadas del siglo XX.
En 1953 el Territorio Nacional del Chaco es declarado provincia y Resistencia, que ya era capital del Territorio Nacional se convierte en capital provincial.
El 3 de julio de 1939, el papa Pío XII escinde la diócesis de Santa Fe para crear la diócesis de Resistencia, la cual fue elevada a arquidiócesis el 1º de abril de 1984 por Juan Pablo II.
El por qué del nombre Resistencia fue objeto de debate.
Un ambiguo texto de la Comisión Exploradora sugiere que el nombre proviene de la resistencia que durante un corto número de hombres sin protección de ningún gobierno [opuso a] las continuas amenazas de los aborígenes.
Seferino Geraldi demostró no obstante que el nombre ya era utilizado en la correspondencia oficial en 1875, anterior a los ataques a los que hacía mención dicho informe.
La otra hipótesis es que el paraje San Fernando fue denominado Resistencia con el mismo tono épico con el que ya había sido denominado el pueblo de Reconquista por Manuel Obligado.
En 2006 el historiador Altamirano se mostró contrario a esta teoría y sustenta la hipótesis original, haciendo hincapié en la existencia de ataques indígenas anteriores a la llegada de la Comisión Exploradora, que por su magnitud no pudieron haber pasado desapercibidas a ésta.
El nombre se impuso por añadidura a la Colonia Resistencia formada en torno a ésta, y al Departamento Resistencia que existió hasta mediados del siglo XX que tenía una extensión superior al actual Departamento San Fernando.
Posee más de 500 obras escultóricas en las calles de la ciudad, lo cual le valió el título de Capital Nacional de las Esculturas.
La ciudad tiene su epicentro en la plaza 25 de Mayo, que con sus más de 4 ha de extensión es una de las más grandes del país.